Role of the B cell antigen receptor (BCR) in the survival of mantle cell lymphoma cells: Involvement of the transcription factors STAT3 and EGR1 - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2011

Role of the B cell antigen receptor (BCR) in the survival of mantle cell lymphoma cells: Involvement of the transcription factors STAT3 and EGR1

Rôle du récepteur à l’antigène des cellules B (BCR) dans la survie des cellules du lymphome du manteau : Implication des facteurs de transcription STAT3 et EGR1

(1)
1

Résumé

Mantle cell lymphoma (MCL) is an aggressive lymphoma characterized by a proliferation of mature CD5+ B cells from the follicular mantle zone of the lymph nodes. MCL is defined by the chromosomal translocation t(11; 14) (q13; q32) which leads to an overexpression of cyclin D1. However, this translocation by itself is not sufficient to induce lymphomagenesis and recent studies suggest a role for antigenic selection and B receptor (BCR) signaling in the emergence of the malignant clone. On this basis, we sought to identify in primary cells of MCL patients, deregulated signaling pathways downstream of the BCR and leading to the activation of transcription factors involved in the survival processes of tumor cells. We first showed that the transcription factor STAT3 is constitutively phosphorylated in MCL cells and that this phosphorylation is strongly increased in response to BCR stimulation. Both constitutive and BCR stimulation-induced phosphorylation of STAT3 are the result of an autocrine loop of IL6 and/or IL 10 secretion dependent on the transcription factor NF-kB. Inhibition of the Jak/STAT3 pathway induces apoptosis of MCL cells and suppresses the cell survival signal induced by antigen stimulation. In addition, treatment of cells with bortezomib, a proteasome inhibitor used clinically in the treatment of MCL, suppresses STAT3 phosphorylation as well as the BCR-induced cell survival signal. We then sought to identify other transcription factors, induced earlier in response to BCR stimulation, which could also be involved in the deregulation of MCL cell proliferation. We have shown that BCR stimulation leads to a significant and rapid increase (as early as 30' with maximum at 1 h) of the transcription factor EGR1 followed by that of c-MYC. Moreover, specific inhibition of JNK kinase, constitutively activated in MCL cells, leads to a decrease in EGR1 expression associated with an increase in apoptosis and an inhibition of the BCR-induced cell survival signal. Furthermore, we demonstrated a constitutive activation of Src family kinases (SFK) and more precisely of Lyn, which is enhanced in response to BCR stimulation. On this basis, we evaluated the efficacy of dasatinib (BMS-354825), a drug that targets SFKs. We showed that dasatinib at very low doses (100nM) inhibited in vitro constitutive and BCR-induced phosphorylation of Lyn and JNK, suppressed EGR-1 expression and induced apoptosis in leukemia cells. In conclusion, our results revealed a deregulation of signaling pathways (SFK, JNK) and transcription factors (STAT3, EGR1, C-MYC) which, constitutively or induced in response to antigenic stimulation, participate in the proliferation process of MCL cells. All these results open the way to the development of new targeted therapeutic strategies in this pathology.
Le lymphome à cellules du manteau (MCL) est un lymphome agressif caractérisé par une prolifération de lymphocytes B matures CD5+ issus de la zone du manteau folliculaire des ganglions. Le MCL est défini par la translocation chromosomique t(11 ; 14) (q13 ; q32) qui entraine une surexpression de la cycline D1. Cependant cette translocation ne suffit pas par elle-même pour induire la lymphomagénèse et des études récentes suggèrent un rôle de la sélection antigénique et de la signalisation du récepteur B (BCR) dans l'émergence du clone malin. Sur cette base, nous avons cherché à identifier dans des cellules primaires de patients MCL, des voies de signalisation dérégulées en aval du BCR et aboutissant à l'activation de facteurs de transcription impliqués dans les processus de survie des cellules tumorales. Nous avons tout d'abord montré que le facteur de transcription STAT3 est constitutivement phosphorylé dans les cellules de MCL et que cette phosphorylation est fortement augmentée en réponse à la stimulation du BCR. Les phosphorylations constitutives et induites par la stimulation du BCR de STAT3 sont le résultat d'une boucle autocrine de sécrétion d'IL6 e/ou d'IL 10 dépendante du facteur de transcription NF-kB. L'inhibition de la voie Jak/STAT3 induit l'apoptose des cellules de MCL et supprime le signal de survie cellulaire induit par la stimulation antigénique. De plus, le traitement des cellules par le bortezomib, un inhibiteur du protéasome utilisé en clinique dans le traitement du MCL, supprime la phosphorylation de STAT3 ainsi que le signal de survie cellulaire induit par le BCR. Nous avons ensuite cherché à identifier d'autres facteurs de transcription, induits plus précocement en réponse à la stimulation du BCR et qui pourraient également être impliqués dans la dérégulation de la prolifération des cellules de MCL. Nous avons montré que la stimulation du BCR entraîne une augmentation importante et rapide (dès 30' avec maximum à 1 h) du facteur de transcription EGR1 suivi de celle de c-MYC. De plus, l'inhibition spécifique de la kinase JNK constitutivement activée dans les cellules de MCL, entraîne une diminution de l'expression d'EGR1 associée à une augmentation de l'apoptose et à une inhibition du signal de survie cellulaire induit par le BCR. Par ailleurs, nous avons mis en évidence une activation constitutive des kinases de la famille Src (SFK) et plus précisément de Lyn, activation renforcée en réponse à la stimulation du BCR. Sur cette base, nous avons évalué l'efficacité du dasatinib (BMS-354825), une drogue qui cible les kinases SFK. Nous avons montré que le dasatinib à de très faibles doses (100nM) inhibe in vitro la phosphorylation constitutive et induite par le BCR de Lyn et de JNK, supprime l'expression d'EGR-1 et induit l'apoptose des cellules de patients leucémiques. En conclusion, nos résultats ont permis de mettre en évidence une dérégulation de voies de signalisation (SFK, JNK) et de facteurs de transcription (STAT3, EGR1, C-MYC) qui, de manière constitutive ou induite en réponse à la stimulation antigénique, participent au processus de prolifération et des cellules de MCL. L'ensemble de ces résultats ouvre ainsi la voie vers le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées dans cette pathologie.
Fichier non déposé

Dates et versions

tel-03948891 , version 1 (20-01-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03948891 , version 1

Citer

Mohand-Akli Boukhiar. Rôle du récepteur à l’antigène des cellules B (BCR) dans la survie des cellules du lymphome du manteau : Implication des facteurs de transcription STAT3 et EGR1. Sciences du Vivant [q-bio]. Université Paris 13, 2011. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-03948891⟩
0 Consultations
0 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook Twitter LinkedIn More