L'IL-2 et l'IL-15 façonnent le développement thymique des lymphocytes T régulateurs - INRA - Institut national de la recherche agronomique Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

IL-2 and IL-15 shape regulatory T cell development in the thymus

L'IL-2 et l'IL-15 façonnent le développement thymique des lymphocytes T régulateurs

Résumé

Regulatory T cells that express the transcription factor Foxp3 (Treg) play a major role in controlling different types of immune responses. Their role is crucial since a total absence of Treg in mice or humans leads to lethal autoimmune pathologies, respectively Scurfy and IPEX. Tregs are also involved in other processes such as tissue repair, chronic inflammation control and maternal fetal tolerance and thus present a functional heterogeneity. Some of these functional specifications are acquired in the periphery but some data from the literature suggest that this Treg heterogeneity appears as soon as they develop in the thymus. During their development, the Treg precursors interact with thymic stromal cells which express MHC:peptide complexes recognized by Treg precursors trough their antigen receptor, TCR, and deliver other signals, for example cytokines, necessary for the development of Tregs. My thesis project aimed to study the effects of two interleukins, IL-2 and IL-15, on the development of different Treg subpopulations. After having confirmed the quantitative importance of these cytokines for the development of Tregs, we were interested in the qualitative aspect of this one. I performed cytometry and transcriptomic analyzes (CITEseq) on the most mature developing Tregs in order to draw up a detailed inventory of the different subpopulations of thymic Tregs. My results show a functional diversity of developing Tregs, much larger than the one reported in the literature. In addition, my data suggest a different need for IL-2 and IL-15 for the development of the identified Treg subpopulations. Our high throughput sequencing analyzes of the TCR repertoire expressed by Tregs that develop in the absence of IL-2 or IL-15, showed partially different Treg repertoires. Therefore, we showed that different Treg subpopulations, with different TCR repertoires and cytokine requirements, develop in the thymus. In the long term, understanding the exact implications of these subpopulations in the various functions exercised by the Tregs will help to target them in order to treat diseases in which the immune system plays a central role, such as autoimmune diseases, chronic inflammation, allograft rejection, and cancer.
Les lymphocytes T régulateurs exprimant le facteur de transcription Foxp3 (Treg) jouent un rôle majeur dans le contrôle des différents types des réponses immunitaires. Leur rôle est crucial puisqu'une absence totale de Treg chez la souris ou chez l'humain entraîne des pathologies auto-immunes létales, respectivement Scurfy and IPEX. Les Tregs sont également impliqués dans d'autres processus tels que la réparation tissulaire, le contrôle des inflammations chroniques et la tolérance fœto-maternelle et présentent de ce fait une hétérogénéité fonctionnelle. Certaines de ces spécifications fonctionnelles sont acquises en périphérie mais des données de la littérature suggèrent qu'une hétérogénéité des Tregs apparaît dès leur développement dans le thymus. Durant celui-ci, les précurseurs des Tregs interagissent avec des cellules stromales thymiques. Celles-ci expriment des complexes CMH:peptide reconnus par les précurseurs des Tregs grâce à leur récepteur à l'antigène, le TCR, et délivrent d'autres signaux, par exemple cytokiniques, nécessaires au développement des Tregs. Mon projet de thèse a visé à étudier les effets respectifs de deux interleukines, l'IL-2 et de l'IL-15, sur le développement des différentes sous-populations de Tregs. Après avoir confirmé l'importance quantitative de ces cytokines pour le développement des Tregs, nous nous sommes intéressés à l'aspect qualitatif de celui-ci. J'ai effectué des analyses de cytométrie et transcriptomiques (CITEseq) sur les Tregs en développement les plus matures afin de dresser l'inventaire détaillé des différentes sous-populations des Tregs thymiques. Mes résultats montrent une diversité fonctionnelle des Tregs en développement bien plus importante que celle rapportée dans la littérature. De plus, mes données suggèrent un besoin différent en IL-2 et IL-15 pour le développement des sous-populations de Tregs identifiées. Nos analyses par séquençage à haut débit du répertoire des TCR exprimé par les Tregs qui se développent en absence d'IL-2 ou d'IL-15, ont montré des répertoires partiellement différents des Tregs. Différentes sous-populations de Treg, avec des répertoires TCR et des besoins en cytokines distincts, se développent donc dans le thymus. A terme, la compréhension des implications exactes de ces sous-populations dans les différentes fonctions exercées par les Tregs permettra de les cibler dans le cadre du traitement de pathologies dans lesquelles le système immunitaire joue un rôle central, telles que les pathologies auto-immunes, l'inflammation chronique, le rejet des allogreffes et le cancer.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03342650 , version 1 (13-09-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03342650 , version 1

Citer

Cécile Apert. L'IL-2 et l'IL-15 façonnent le développement thymique des lymphocytes T régulateurs. Immunologie. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2019. Français. ⟨NNT : 2019TOU30313⟩. ⟨tel-03342650⟩
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